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靶免联合——1+1＞2的协同突破
肾细胞癌（RCC）作为泌尿系统常见恶性，据统计，2022年在我国的新发病例已超过7万例[1]，其中约30%初诊即为晚期[2-3]。尽管靶向治疗为晚期肾癌患者带来了希望，但一线单药的中位无进展生存期（PFS）大多不足1年[4-8]，疗效瓶颈亟待突破。虽然CheckMate-214研究[9]证实了双免联合方案在中低危患者中优于靶向单药，但真实世界研究[10]发现，对于中高危患者，对比双免方案，靶免联合方案表现更优。因此，靶免联合方案已成为当前研究热点，通过其独特的协同作用机制和来自中国研究的循证医学证据的不断积累，正推动着我国晚期肾癌治疗方式的转变。
协同增效的科学基础：靶免联合的机制突破
从分子生物学角度看，肾癌本质上属于免疫敏感性肿瘤[11]。研究显示，在105个原发性透明细胞肾细胞癌（ccRCC）样本中进行检测，高达89%的样本中存在PD-1表达[12]，这为免疫检查点抑制剂的应用提供了理论依据。
在肾癌发生发展中，异常活跃的VEGF通路不仅驱动肿瘤血管生成，还通过多维度机制塑造免疫抑制微环境[13-14]：在直接作用方面，VEGF通过抑制单核细胞向树突状细胞分化、上调PD-L1表达、增加髓源性抑制细胞（MDSC）和（Treg）水平等途径抑制先天免疫；在间接作用方面，则通过下调内皮细胞上细胞间黏附分子1（ICAM1）的表达形成免疫屏障、促进异常血管生成导致免疫细胞缺氧等方式间接抑制免疫作用。而VEGFR-TKI类靶向药物恰好能逆转这一免疫抑制状态，其作用机制包括促进树突状细胞成熟，减少MDSC和Treg细胞，下调免疫检查点表达，同时通过血管正常化改善肿瘤微环境，为免疫检查点抑制剂发挥作用创造有利条件[13-14]。
关键的机制突破在于靶向药物与免疫治疗的联合创造了“1+1>2”的协同效应。临床前研究[15]显示，在小鼠模型中，抗PD-1抗体可促进T细胞浸润到肿瘤组织中，并上调TNF-α等促炎细胞因子表达，显著增强局部免疫应答。更重要的是，抗VEGFR-2抗体不会干扰抗PD-1通路诱导的T细胞浸润和免疫激活，VEGFR-TKI能通过促进血管正常化、增加CXCL10/11等趋化因子表达，进一步强化T细胞向肿瘤的募集。
这种通过“重塑免疫抑制微环境”与“促进肿瘤血管正常化”双管齐下的作用机制，不仅使免疫细胞浸润增强，同时改善了药物的递送效率，为临床观察到的协同疗效提供了科学解释。
从国际证据到中国数据：RENOTORCH研究的里程碑意义
国际多项关键Ⅲ期研究（如CLEAR[16]、KEYNOTE-426[17]等）已证实靶免联合方案相比单药靶向治疗的显著优势。然而，这些研究均未纳入中国人群，使得其结果在中国临床实践中的适用性存疑。
2024年发布的RENOTORCH研究[18]填补了这一空白，具有里程碑式的意义。RENOTORCH研究作为国内首个晚期RCC靶免联合一线治疗的关键性Ⅲ期临床研究，该研究纳入了全国47家中心的421例既往未接受系统治疗的不可切除或转移性ccRCC患者，随机分配至阿昔替尼联合特瑞普利单抗组（靶免联合组）或舒尼替尼组[18]。
结果显示[18]，靶免联合组的中位PFS达到18.0个月，显著优于舒尼替尼组的9.8个月。同时，靶免联合组的中位总生存期（OS）也显著延长（未达到vs 26.8个月）。在客观缓解率（ORR）方面，靶免联合组达到56.7%，远高于舒尼替尼组的30.8%。安全性方面[18]，靶免联合组一线治疗的安全性可控，未发现新的安全性信号，血液学毒性发生率低，耐受性良好。
RENOTORCH研究不仅证实了靶免联合在中国人群中的卓越疗效，更展示了阿昔替尼联合特瑞普利单抗这一方案在疗效与安全性间的良好平衡。特别值得注意的是，该方案使疾病进展风险降低35%，死亡风险降低39%，ORR提升近26%，为临床实践提供了强有力的循证依据[18]。
从国际证据到中国数据：RENOTORCH研究的里程碑意义
面对多种靶免联合方案，临床医生需基于药物特性和中国证据做出合理选择。阿昔替尼在众多VEGFR-TKI中展现出独特优势：
优异的药效学特性：阿昔替尼对VEGFR的半数抑制浓度（IC 50）极低，意味着更精准的靶向特性和更佳的抗肿瘤效果[19-20]。
高度的靶点选择性：阿昔替尼对VEGFR-2的选择性比值显著高于一代TKI，意味着更低的脱靶效应和更好的安全性[21]。
坚实的本土循证依据：RENOTORCH研究[18]提供的中国人群数据为阿昔替尼联合特瑞普利单抗方案在国内的临床应用提供了坚实依据。
基于现有证据，《晚期肾透明细胞癌系统性治疗中国专家共识（2024版）》[2]明确推荐：对于高危患者，应首选靶免联合治疗，且明确不推荐双免联合作为中国人群首选方案（仅在后续TKI选择受限时可考虑），而对于中危患者，需根据转移灶特征进一步分层，如果再分层后相对高危患者，首选靶免联合治疗（推荐等级：强）。这一推荐与国际指南（如美国国立综合癌症网络（NCCN）[22]、欧洲内科肿瘤学会（ESMO）[23]等）保持了一致，体现了全球范围内对靶免联合价值的认可。
总结
总体来看，中国肾癌治疗领域正稳步迈入靶免联合疗法的新时代。RENOTORCH研究的成功，不仅验证了靶免联合方案在中国晚期肾癌患者中的卓越疗效与可控安全性，也为中国开展更多原创性临床研究提供了宝贵经验，将助力我国在肾癌治疗领域取得更大突破。
参考文献：
[1]https://gco.iarc.who.int/media/globocan/factsheets/populations/160-china-fact-sheet.pdf
[2]晚期肾透明细胞癌系统性治疗中国专家共识专家组，中国临床肿瘤学会肾癌专家委员会，中国抗癌协会泌尿系统肿瘤专业委员会. 晚期肾透明细胞癌系统性治疗中国专家共识（2024版）. 中华肿瘤杂志，2024，46(09):844-854.
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